Joe Graedon
Често ни казват, че рандомизираните, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания са златният стандарт за висококачествено изследване на лекарствата. Дори ние сами сме го казвали в много случаи. Вярвахме в тази мантра, докато неотдавнашен мета-анализ на проучвания със статини не ни принуди да преразгледаме стойността и валидността на RCT.
Въпросното проучване (European Journal of Preventive Cardiology, 12 март 2014 г.) имаше впечатляващо заглавие: „Каква част от симптоматичните странични ефекти при пациенти, приемащи статини, са наистина причинени от лекарството? Систематичен преглед на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания за подпомагане на индивидуалния избор на пациента.“
Според авторите отговорът е:
„Само малка част от симптомите, докладвани при статините, наистина се дължат на статините: почти всички биха се появили също толкова често при плацебо.“
Заключението от мета-анализа на рандомизирани контролирани проучвания [RCTs] е, че статините не причиняват мускулни болки или други странични ефекти, освен вероятно умерено увеличение на новите случаи на диабет тип 2. Предполага се, че мускулните болки, умората, нервната болка, симптомите на артрит, умствената замъгленост, сексуалната дисфункция и т.н. са въображаеми, тъй като е било също толкова вероятно да се появят при пациенти, приемащи плацебо.
Разсъждението зад RCT
Концепцията за „златен стандарт“ на клиничните изследвания, RCT, е създадена поради признанието, че пациентите могат лесно да бъдат повлияни от организаторите на проучването. В незакрито изпитване както пациентите, така и лекарите знаят кой получава „истинското“ лекарство и кой не.
При „единично-сляпо“ изпитване пациентите са в неведение, но лекарите знаят кой получава действително лекарство и кой получава плацебо. И в двата случая очакванията могат лесно да повлияят на резултатите. Ако лекарите знаят кой поглъща лекарството вместо захарното хапче, те могат да повлияят на резултатите по фини, понякога подсъзнателни начини.
На теория, ако нито лекарите, нито медицинските сестри, нито субектите знаят кое е истинско и кое е фалшиво, няма да има влияние и резултатът ще бъде „чист“. Това е основата, върху която е изградена системата за двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване.
Звучи почти безупречно и в продължение на десетилетия здравните специалисти поддържат RCT като най-високия стандарт за изследване. Това е олицетворение на „медицина, основана на доказателства“, мантра, която означава научно валидна. FDA изисква поне две рандомизирани контролирани проучвания, демонстриращи статистически значима полза, преди да одобри лекарство за пазара.
Какво обаче не е наред с рандомизираните контролирани проучвания?
Това, което много малко здравни специалисти са осъзнали е, че има сериозни недостатъци в системата за рандомизирано контролирано изпитване на тестваните лекарства.
Въпреки че тези проучвания са доста добри в установяването на статистически значима полза, те традиционно не са били добри в прогнозирането колко добре определено лечение ще работи за даден индивид. За много лекарства може да се докаже, че са с 10-15% по-добри от нищо (плацебо). Това може да е достатъчно, за да получите одобрение от FDA. Но това може да означава само, че един човек от 60 (броят, необходим за лекуване или NNT*) действително ще получи някаква полза след пет години терапия. Това се оказва най-добрият сценарий за иначе здрави хора да приемат статин за понижаване на холестерола. За да видите повече за NNT и статините, обърнете внимание на следния link.
Разчитането на резултатите е следното – от 104 „пациенти“ приемали статин за предотвратяване на инфаркт, само при един е отчетен положителен ефект, и съответно от 154 пациенти, приемащи статин за предотвратяване на инсулт, само един е имал полза. Но затова пък, един от 50 приемали статин е развил диабет, и един от десет, приемали статин е получил мускулни болки. С други думи, статините са по-ефективни за получаване на диабет или мускулни увреждания, отколкото за предотвратяване на сърдечносъдови инциденти (ред.бел.)
*NNT – виж рубриката „Речник“
Това, в което рандомизираните контролирани проучвания не са добри, е откриването на нежелани лекарствени реакции. Ето линк към видео експеримента “the invisible gorilla” . В това проучване „половината от хората, които са гледали видеото и са преброили пропуските, са пропуснали горилата. Сякаш горилата беше невидима.“
Ако гледате това видео, ще кажете, че е невъзможно да пропуснете горилата. Това отчасти се дължи на заглавието и защото сте подготвени. Ако не сте били наясно с естеството на експеримента и сте се фокусирали изцяло върху баскетболистите с бели фланелки, вие също може да сте пропуснали горилата, както са направили студентите от Харвард.
Смисълът на изследването е в думите на изследователите:
„Този експеримент разкрива две неща: че ни липсва много от това, което се случва около нас, и че нямаме представа, че ни липсва толкова много.“
Същото може да се каже и за рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания за лекарства. Изследващите не могат да видят това, което не търсят. Неочакваните странични ефекти често остават незабелязани.
Един от най-добрите примери включва антидепресанти, подобни на Prozac. Рандомизирани клинични проучвания, проведени преди лекарството да бъде пуснато на пазара, разкриха, че сексуалните странични ефекти са относително редки (в диапазона 2-16%). При хора с депресия се съобщава за намалено либидо в размер на 3% и импотентност в размер на 2%, докато приемат Prozac, а не се съобщава за хора на плацебо. В колекция от RCTs за различни заболявания, включително депресия, OCD, булимия и панически разстройства, намаленото либидо е докладвано с честота от 4% при Prozac срещу 1% при плацебо. Ще намерите тези данни в официалната информация за предписване на Prozac в DailyMed
Изследователите вече знаят, че сексуалните проблеми с лекарства, подобни на Prozac, всъщност варират от ниските 30% до високите 80% от пациентите (в зависимост от проучването). Боб Темпъл, един от експертите на FDA по клинични изпитвания, ни призна, че антидепресантите от типа SSRI имат процент на сексуална дисфункция над 50%.
Хората съобщават, че лекарства като Celexa, Effexor, Lexapro, Paxil, Prozac и Zoloft могат да намалят либидото, да пречат на сексуалната възбуда, да допринесат за еректилна дисфункция (ЕД) и да забавят или блокират оргазма. Някои хора описват изтръпването или липсата на усещане като „генитална анестезия“ и то може да продължи дълго след преустановяване на приема на такива лекарства (Open Psychology Journal, Vol. 1, pp 42-50, 2008). Авторите заключават:
„Проучванията след пускане на пазара са установили, че сексуалните странични ефекти от селективния инхибитор на обратното захващане на серотонина (SSRI) и инхибитора на обратното захващане на серотонин-норепинефрин (SNRI) се проявяват при драматично по-високи нива, отколкото първоначално докладвано в проучванията преди пускането на пазара.“
Изводът е, че двойно-слепите клинични изпитвания на антидепресанти не са били в състояние да открият странични ефекти, които не са търсели. (Между другото, повечето от впечатляващите плацебо-контролирани проучвания със статини не откриват диабет тип 2 като страничен ефект, до голяма степен защото изследователите не са знаели за съществуването му и не са го търсили.)
Обратното също се случва при двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания. Когато изследователите знаят за конкретен страничен ефект преди клинично изпитване, те могат да попитат всеки, който участва (както тези, които получават активното лекарство, така и тези на плацебо), дали са имали този симптом. Това напълно подкопава валидността на данните за страничните ефекти.
Ето клиничен пример: Топамакс (топирамат) е лекарство против гърчове, което се предписва и при мигрена. При клинични проучвания лекарството е причинило умора при 15% от приемащите доза от 200-400 mg. Хората, приемащи плацебо, са „изпитали“ умора в 13% от случаите. Активното лекарство предизвиква гадене при 10% от пациентите на Topamax и 8% от тези на плацебо. Заключението на клиницистите и ръководителите на FDA вероятно ще бъде, че лекарството може действително да причини умора само при 2% от пациентите, т.е. разликата между активното лекарство и плацебо. Това е лесно заключение и лекари, фармаколози и служители на FDA са ни казвали точно това многократно.
Ето още един пример. Стимулиращото лекарство Adderall XR (смесени амфетамини) има официална информация за предписване, която отбелязва, че възрастни, приемащи лекарството в клинично изпитване, са имали „нервност“ 13% от времето. Това е известен страничен ефект на амфетамините, както и при високите дози кофеин. Познай какво? Плацебото в проучването Adderall XR също „причинява“ нервност в 13% от случаите.
Много хора, включително много ръководители на FDA, може да заключат, че Adderall XR не предизвиква нервност, тъй като честотата на този симптом е идентична както в групата на плацебо, така и в групата на активното лекарство на изпитването.
Реалността вероятно е, че като попита пациентите дали са изпитали умора и гадене по време на клиничното изпитване на Topamax или нервност по време на проучването с Adderall XR, тези на плацебо са отговорили утвърдително. По този начин изследователите, умишлено или неумишлено, са изкривили резултатите от плацебо в определена посока, като по този начин създават погрешно предположение, че действителните лекарства не причиняват такива странични ефекти.
В едно клинично изпитване на Crestor, 12,7% от приемащите 40 mg съобщават за миалгия, в сравнение с 12,1% от тези на плацебо. Миалгията може да се определи като мускулна болка, въпреки че е дефинирана по странен начин в някои проучвания на статини. В друго проучване на Crestor (изпитването JUPITOR), 7,6% от пациентите на 20 mg Crestor са имали миалгия срещу 6,6% от тези на плацебо. Артралгия (болка в ставите) се наблюдава при 3,8% от тези на Crestor в сравнение с 3,2% от тези на плацебо. Представители на FDA вероятно биха казали, че Crestor не причинява болка в мускулите или ставите, тъй като страничните ефекти на плацебо на миалгия и артралгия са приблизително сравними.
Ние не сме съгласни. Едно забележително проучване на известния изследовател от Харвард, д-р Джери Аворн, разкри ахилесовата пета в двойно-слепи, рандомизирани контролирани проучвания:
„Моделите на неблагоприятните ефекти на групата с лекарства са тясно свързани с неблагоприятните ефекти на групата на плацебо… Очакванията на пациентите за симптомите вероятно са били повлияни от формулярите за съгласие, използвани в конкретните изпитвания. Неблагоприятните ефекти, споменати в информираните съгласия, може не само да увеличат очакваните ефекти, но могат също така да улеснят възприемането и докладването на тези симптоми… Нашите резултати поставят под съмнение основното предположение на клиничните изпитвания, а именно, че всички неспецифични ефекти са отразени в плацебо групата, докато лекарствената група показва адитивния ефект от действието на химическото лекарство. Ясно е, че моделите на неблагоприятните ефекти на плацебо отразяват отчасти неблагоприятните ефекти, очаквани за лекарството, което усложнява откриването на предизвикани от лекарството неблагоприятни ефекти.
Какво означава това за вас?
Започнахме тази статия с цитат от някои много изтъкнати изследователи: „Само малка част от симптомите, докладвани при статините, наистина се дължат на статините: почти всички биха се появили също толкова често при плацебо.“
Вече знаете, че тези учени вероятно са направили погрешно заключение от данните. Ако двойно-слепите, плацебо-контролирани проучвания са погрешни в начина, по който събират информация за страничните ефекти, тогава лекарите, медицинските сестри, фармацевтите и другите здравни специалисти трябва да преоценят нежеланите лекарствени реакции, докладвани в официалната информация за предписване.
FDA трябва да преразгледа начина, по който изисква от фармацевтичните компании да събират информация за симптомите при изпитвания на лекарства. За да се намали пристрастието, универсален формуляр за странични ефекти (който може да бъде модифициран при специални обстоятелства) би позволил по-добра техника за събиране на такава информация.